Synthesis of 8-0-Methylfusarubin, 8-0-Methylanhydrofusarubin, Fusarubin and Anhydrofusarubin
Full Metadata
| Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.advisor | Kwanruthai Tadpetch | - |
| dc.contributor.author | Pongsit Vijitphan | - |
| dc.contributor.department | Faculty of Science (Chemistry) | - |
| dc.contributor.department | คณะวิทยาศาสตร์ ภาควิชาเคมี | - |
| dc.date.accessioned | 2020-02-11T08:43:57Z | - |
| dc.date.available | 2020-02-11T08:43:57Z | - |
| dc.date.issued | 2019 | - |
| dc.description | Thesis (M.Sc., Organic Chemistry)--Prince of Songkla University, 2019 | en_US |
| dc.description.abstract | Pyranonaphthoquinones are a group of secondary metabolites in naphthoquinone family which were isolated from diverse natural sources. Fusarubin (1), anhydrofusarubin (2) and 8-O-methylfusarubin (3) are pyranonaphthoquinone natural products which were isolated from various strain of fungi. In 2010, Rukachaisirikul and co-workers reported the isolation and biological activity of 1 and 2 from sea-fan derived fungi Fusarium spp. PSU- F14 and PSU-F135. Additionally, compound 3 was isolated from a seagrass-derived fungus Pestalotiopsis sp. PSU-ES180. These three pyranonaphthoquinones exhibited good cytotoxic activity against human breast (MCF-7) cancer cells with IC50 ranges of 0.9 to 9.8 μM compared with doxorubicin standard drug (IC50 = 2.18 μM). 8-O-Methylanhydro fusarubin (4), an analogue of 8-O-methylfusarubin (3), was first isolated from F. oxysporum from roots of diseased citrus tree by the Tatum group in 1985. To date, the biological activity of 4 as well as the synthesis of 1, 3 and 4 have not been reported. This work involves the syntheses of compounds 1-4 to provide sufficient materials for further study of their cytotoxic activities. Our synthetic approach relied on the key Diels-Alder reaction to construct naphthalene core and intramolecular acetalization to form pyran ring. The syntheses of 1-4 utilized the common naphthoquinone intermediate 8, which could be elaborated from the known pentaalkoxynaphthalene 6. Naphthalene 6 can be prepared in 6 steps starting from commercially available 5-bromovanillin (5) following a protocol reported by Green and co-workers. The naphthoquinone skeleton was generated via Vilsmeier-Haack formylation of naphthalene 6 and hydroxymethylene-directed selective oxidation using diacetoxyiodobenzene to provide the desired naphthoquinone 7 in 3 steps. Acetonylation of 7 via pyridinium ylide furnished the key naphthoquinone intermediate 8 in 2 steps. The synthesis of 8-O-methylfusarubin (3) was completed via acid-promoted acetalization of acetonyl naphthoquinone 8. Alternatively, compound 3 could be achieved in 3 steps from naphthoquinone 7 via one-pot acetalization. 8-O-Methylanhydrofusarubin (4) can be prepared from acid-catalyzed dehydration of 3. The syntheses of 1 and 2 were accomplished via manipulation of the oxidation state of naphthoquinone precursor 8. Selective quinone reduction of 8 and subsequent protection of the hydroquinone moiety with ethoxymethyl (EOM) protecting groups gave EOM ether 9. Removal of benzyl (Bn) protecting group followed by naphthol oxidation generated new naphthoquinone core 10 in 2 steps. Fusarubin (1) was then synthesized via global deprotection and acetalization of 10 under acidic conditions. Lastly, dehydration of 1 furnished anhydrofusarubin (2). The syntheses of 1-4 were achieved in 16, 17, 12 and 13 steps from 5-bromovanillin with 3, 2, 13 and 9 overall yields, respectively. The cytotoxic activity against MCF-7 breast cancer cells of four synthetic compounds were evaluated using REMA, MTT and 3D cancer spheroid assays. Synthetic 3 displayed highest cytotoxicity against MCF-7 cells among the four compounds. Additionally, compounds 1-4 exhibited good cytotoxic activity against five human cancer (C33A, HeLa, SiHa, HCT116 and HepG2) cell lines with IC, ranges of 4.73 >22.5 μM. | - |
| dc.description.abstract-th | pyranonaphthoquinones เป็นสารเมตาบอไลต์ทุติยภูมิในกลุ่ม naphthoquinones ซึ่งแยกได้ จากแหล่งธรรมชาติที่หลากหลาย fusarubin (1) anhydrofusarubin (2) และ 8-0-methylfusarubin (3) เป็นสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในกลุ่ม pyranonaphthoquinones ที่แยกได้จากเชื้อราชนิดต่างๆ ในปี ค.ศ. 2010 กลุ่มวิจัยของ Rukachaisirikul ได้รายงานการแยกรวมถึงฤทธิ์ทางชีวภาพของสาร 1 และ 2 ซึ่งแยกได้จากเชื้อราทะเล Fusarium spp. PSU-F14 และ PSU-F135 นอกจากนี้ยังสามารถแยกสาร 3 ได้จากเชื้อราหญ้าทะเล Pestalotiopsis sp. PSU-ES180 ซึ่งสารทั้งสามแสดงฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็ง เต้านม MCF-7 ในระดับที่ดีมากด้วยค่า IC3 ในช่วง 0.9-9.8 แM เมื่อเทียบกับยา doxorubicin (IC50 = 2.18 uM) 8-O-methylanhydrofusarubin (4) เป็นอนุพันธ์ของ 8-O-methylfusarubin (3) ที่แยก ได้เป็นครั้งแรกจากเชื้อรา F. oxysporum จากรากที่ติดเชื้อของต้นส้ม โดย Tatum และคณะในปีค.ศ. 1985 ในปัจจุบันยังไม่มีการรายงานฤทธิ์ทางชีวภาพของสาร 4 รวมถึงการสังเคราะห์ของสาร 13 และ 4 งานวิจัยนี้ศึกษาการสังเคราะห์สาร 1-4 รวมถึงการเตรียมสารให้เพียงพอเพื่อศึกษาฤทธิ์ต้านมะเร็งของ สารทั้งสี่ต่อไป ผู้วิจัยใช้ปฏิกิริยา Diels-Alder เป็นปฏิกิริยาหลักในการสร้างวง naphthalene และ ปฏิกิริยา intramolecular acetalization เพื่อสร้างวง pyran ในการสังเคราะห์ 1-4 โดยใช้ naphthoquinone 8 เป็นสารตัวกลางซึ่งสามารถได้จาก pentaalkoxynaphthalene 6 โดยสามารถ สังเคราะห์ naphthalene 6 ได้ใน 6 ขั้นตอนตามวิธีการสังเคราะห์ของ Green และคณะจากสารตั้งต้น 5-bromovanilin (5) ซึ่งเป็นสารที่มีจําหน่าย สําหรับ naphthoquinone 7 สามารถสังเคราะห์ได้ใน 3 ขั้นตอน ผ่านปฏิกิริยา Vilsmeier-Haack formylation ของ naphthalene 6 และปฏิกิริยาออกซิเดชัน ที่มีหมู่ hydroxymethylene เหนี่ยวนําโดยใช้ diacetoxyiodobenzene จากนั้นเตรียมสารตัวกลาง naphthoquinone 8 ผ่าน 2 ขั้นตอนด้วยปฏิกิริยา acetonylation โดยใช้ pyridinium ylide ของ 78- O-methylfusarubin (3) สามารถสังเคราะห์ได้จากปฏิกิริยา acetalization โดยใช้กรดของ 8 นอกจากนี้ยังสามารถสังเคราะห์ 3 ได้ใน 3 ขั้นตอนจาก naphthoquinone 7 ผ่านปฏิกิริยา one-pot acetalization ซึ่ง 8-0-methylanhydrofusarubin (4) สามารถเตรียมได้จาก 3 ผ่านปฏิกิริยา dehydration โดยใช้กรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา สําหรับ fusarubin (1) และ anhydrofusarubin (2) สามารถสังเคราะห์จากสารตัวกลาง naphthoquinone 8 โดยการเปลี่ยนออกซิเดชันสเตทของวง naphthoquinone โดยเริ่มต้นจากปฏิกิริยา selective reduction ของสาร 8 และทําการป้องกันบนวง hydroquinone ด้วยหมู่ ethoxymethyl (EOM) ให้ ether 9 จากนั้นทําการกําจัดหมู่ป้องกัน benzyl (Bn) ตามด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชันของ naphthol ได้เป็น naphthoquinone 10 ที่มีออกซิเดชันสเตท ใหม่ผ่าน 2 ขั้นตอน สําหรับ fusarubin (1) สามารถสังเคราะห์ได้จากการกําจัดหมู่ป้องกันทั้งหมดและ ปฏิกิริยา acetalization ของสาร 10 ภายใต้สภาวะที่เป็นกรด สุดท้ายนําสาร 1 ทําปฏิกิริยา dehydration เพื่อให้ anhydrofusarubin (2) ในการสังเคราะห์สาร 1-4 ทําได้สําเร็จผ่านปฏิกิริยา 16 17 12 และ 13 ขั้นตอนจากสารตั้งต้น 5-bromovanillin ด้วยร้อยละผลิตภัณฑ์ทั้งหมดเป็น 3 2 13 และ 9 ตามลําดับ ซึ่งฤทธิ์ต้านมะเร็งของเซลล์มะเร็งเต้านม MCF-7 ของสารสังเคราะห์ทั้งสี่ได้ถูกทดสอบโดยเทคนิค REMA, MTT และการทดสอบเซลล์มะเร็งแบบสามมิติ จากผลการทดสอบพบว่าสารสังเคราะห์ 3 แสดงฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็ง MCF-7 ที่ดีที่สุดจากสารทดสอบทั้งสี่ตัว นอกจากนี้สาร 1-4 ยังแสดงฤทธิ์ ต้านเซลล์มะเร็งที่ดีเมื่อทดสอบกับเซลล์มะเร็งจากมนุษย์ทั้งห้าชนิด (C33A HeLa SiHa HCT116 และ HepG2) ด้วยค่า IC5% ในช่วง 4.73 ถึง >22.5 แM | - |
| dc.identifier.uri | http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/12592 | - |
| dc.language.iso | en | en_US |
| dc.publisher | Prince of Songkla University | en_US |
| dc.subject | Metabolites Synthesis | en_US |
| dc.title | Synthesis of 8-0-Methylfusarubin, 8-0-Methylanhydrofusarubin, Fusarubin and Anhydrofusarubin | en_US |
| dc.title.alternative | การสังเคราะห์ 8-0-Methylfusarubin, 8-0-Methylanhydrofusarubin, Fusarubin และ Anhydrofusarubin | en_US |
| dc.type | Thesis | en_US |
Files
Collections