Please use this identifier to cite or link to this item: http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/19135
Full metadata record
DC FieldValueLanguage
dc.contributor.advisorKwanruthai Tadpetch-
dc.contributor.authorPitipat Sanphetchaloemchok-
dc.date.accessioned2023-12-06T02:29:09Z-
dc.date.available2023-12-06T02:29:09Z-
dc.date.issued2023-
dc.identifier.urihttp://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/19135-
dc.descriptionMaster of Science (Chemistry (International Program)), 2023en_US
dc.description.abstractSeiricuprolide (1) and pestalotioprolide B (2) belong to a rare 14-membered a,β-unsaturated macrolides bearing a chiral epoxide functionality. Seiricuprolide (1) was originally isolated from a fungus Seiridium cupressi and was discovered to display phytotoxic activity by Sparapano et al. in 1988. Macrolide 1 is a 14-membered unsaturated lactone core with (E)-a,β-unsaturated ester at C2–C3 position, β-epoxide at C5–C6 position and Z-alkene at C8–C9 position as well as three alcohol stereogenic centers at the 4, 7 and 13 positions. The C8–C9 E-alkene analogue of 1, pestalotioprolide B (2), was first discovered as a diacetate derivative from the mangrove-derived endophytic fungus Pestalotiopsis sp. PSU-MA119 by Rukachaisirikul et al. in 2012. Although macrolides 1 and 2 were later reported to have no cytotoxicity against the L5178Y murine lymphoma and the A2780 human ovarian cancer cell lines by Liu and Proksch et al., their novel structure and unprecedented chemical syntheses led us to set out the syntheses of 1 and 2 in order to provide material for further evaluation of their cytotoxic activities against other cancer cell lines as well as other biological activities. The ring-closing metathesis (RCM) and Yamaguchi esterification were initially chosen as the key strategies for forming the macrocyclic core of 1 and 2. However, the epoxide moiety of RCM precursor diene 8 proved to be incompatible with the final ring-closing metathesis which prompted us to revise the synthetic route for 1 and 2. The revised synthetic route involved Shiina macrolactonization of seco acids 14 and 15 to construct the macrocyclic skeletons of 1 and 2. The C2–C3 (E)-a,β-unsaturated ester of 14 and 15 was generated via Wittig olefination. The Z- or E-double bond at C8–C9 of 14 or 15 was constructed from Lindlar or Red-Al reduction of chiral propargylic alcohol 13S. Although the addition of alkyne 12 to epoxy aldehyde 11 afforded the desired 13S as a minor product, the undesired major 13R could be converted to 13S in 2 steps via Mitsunobu inversion. The installation of β-epoxide moiety of 11 was first undertaken via m-CPBA epoxidation of Z-allylic alcohol 4 which contains S)--silyloxy stereogenic center following a protocol by Baltas et al. but this methodology apparently led to the -epoxide product as a major product. The substrate for epoxidation was then changed to Z-allylic alcohol 10 which can be easily prepared from known alcohol 9 in 3 steps. OH-Directed epoxidation of Z-allylic alcohol 10 mediated by m-CPBA was highlighted as an efficient tool for installing β-epoxide of 11 in high stereoselectivity (dr = 16:1). The β-epoxide moiety proved to be robust since degradation of epoxide was not observed in any steps upon carrying epoxy aldehyde 11 to the final target. Overall, the total syntheses of 1 and 2 have been accomplished in 17 longest linear and 19 total steps and 1.9% and 1.6% overall yields starting from chiral allylic alcohol 9 derived from commercially available D-mannitol in 4 steps. Synthetic macrolides 1 and 2 were evaluated for their cytotoxic activity against the HCT116 colon cancer cells as well as their inhibitory effect on cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) in human intestinal epithelial (T84) cells compared to their previously reported analogues. These two synthetic macrolides were discovered to possess no reactivity of both biological activities tested. Preliminary structure–activity relationship suggested that the C5–C6 β-epoxide moiety of both 1 and 2 suppressed the cytotoxic activity against the HCT116 colon cancer cells as well as their CFTR inhibitory effect.en_US
dc.language.isoenen_US
dc.publisherPrince of Songkla Universityen_US
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Thailand*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/th/*
dc.subjectSeiricuprolideen_US
dc.subjectPestalotioprolide Ben_US
dc.titleSyntheses of Seiricuprolide and Pestalotioprolide Ben_US
dc.title.alternativeการสังเคราะห์ seiricuprolide และ pestalotioprolide Ben_US
dc.typeThesisen_US
dc.contributor.departmentFaculty of Science (Chemistry)-
dc.contributor.departmentคณะวิทยาศาสตร์ ภาควิชาเคมี-
dc.description.abstract-thseiricuprolide (1) และ pestalotioprolide B (2) เป็นสารกลุ่ม macrolide ไม่อิ่มตัววง 14 เหลี่ยมที่มีหมู่ chiral epoxide ซึ่งพบได้น้อยในธรรมชาติ seiricuprolide (1) ถูกแยกเป็นครั้งแรกจากเชื้อรา Seiridium cupressi และแสดงฤทธิ์ที่เป็นพิษต่อพืชโดยงานวิจัยของ Sparapano และคณะในปี ค.ศ. 1998 สาร 1 มีโครงสร้างหลักเป็นวงแลคโทน 14 เหลี่ยมที่มีหมู่ (E)-a,β-unsaturated ester ที่ตำแหน่ง 2–3 รวมถึงหมู่ β-epoxide ที่ตำแหน่ง 5–6 และพันธะคู่แบบ Z ที่ตำแหน่ง 8–9 และมีไครัลคาร์บอนที่ตำแหน่ง 4 7 และ 13 pestalotioprolide B (2) ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของสาร 1 ที่มีพันธะคู่แบบ E ที่ตำแหน่ง 8–9 ถูกค้นพบเป็นครั้งแรกในรูปอนุพันธ์อะซิเตทจากเชื้อรา Pestalotiopsis sp. PSU-MA119 โดยงานวิจัยของ Rukachaisirikul และคณะในปี ค.ศ. 2012 ถึงแม้ต่อมาในปี ค.ศ. 2016 สาร 1 และ 2 ถูกรายงานว่าไม่มีฤทธิ์ในการยับยั้งเซลล์มะเร็งเต้านมชนิด L5178Y และเซลล์มะเร็งรังไข่ชนิด A2780 โดยงานวิจัยของ Liu และ Proksch และคณะ แต่เนื่องด้วยโครงสร้างที่ใหม่และยังไม่เคยมีรายงานการสังเคราะห์ของสารทั้งสองมาก่อน ทำให้กลุ่มวิจัยของเราดำเนินการสังเคราะห์สาร 1 และ 2 เพื่อเพิ่มปริมาณสารในการทดสอบฤทธิ์การยับยั้งเซลล์มะเร็งชนิดอื่นๆรวมถึงฤทธิ์ทางชีวภาพอื่นๆ ในการสังเคราะห์สาร 1 และ 2 เริ่มต้นจากการใช้ปฏิกิริยา ring-closing metathesis และ Yamaguchi esterification เป็นปฏิกิริยาหลักในการสร้างวงแลคโทนของสาร 1 และ 2 แต่พบว่าหมู่ epoxide ของ diene 8 ไม่สามารถทนทานต่อปฏิกิริยา ring-closing metathesis ในขั้นตอนสุดท้ายได้ จึงนำไปสู่การแก้ไขเส้นทางการสังเคราะห์ของสาร 1 และ 2 ซึ่งเส้นทางการสังเคราะห์ใหม่มีปฏิกิริยาหลักที่สำคัญคือ Shiina macrolactonization ของ seco acid 14 และ 15 เพื่อสร้างวงแลคโทน สำหรับหมู่ (E)-a,β-unsaturated ester ที่ตำแหน่ง 2–3 ของสาร 14 และ 15 สร้างได้จากปฏิกิริยา Wittig olefination ส่วนพันธะคู่แบบ Z หรือ E ที่ตำแหน่ง 8–9 ของสาร 14 และ 15 สร้างได้จากปฏิกิริยา Lindlar หรือ Red-Al reduction ของ propargylic alcohol 13S ถึงแม้ปฏิกิริยา acetylide addition ระหว่าง alkyne 12 และ epoxy aldehyde 11 ให้ propargylic alcohol 13S ที่ต้องการเป็นผลิตภัณฑ์รอง แต่อย่างไรก็ตามสารผลิตภัณฑ์หลัก 13R ที่ไม่ต้องการสามารถเปลี่ยนไปเป็น 13S ได้ใน 2 ขั้นตอนโดยปฏิกิริยา Mitsunobu inversion สำหรับการสร้างหมู่ β-epoxide เริ่มจากการใช้ปฏิกิริยา m-CPBA epoxidation ของ Z-allylic alcohol 4 ที่มีหมู่ (S)-silyloxy ที่ตำแหน่งแอลฟา โดยวิธีนี้ได้รายงานไว้โดยกลุ่มวิจัยของ Baltas และคณะ แต่พบว่าวิธีการสังเคราะห์นี้ให้ a-epoxide ที่ไม่ต้องการเป็นผลิตภัณฑ์หลัก ดังนั้นจึงเปลี่ยนสารตั้งต้นของปฏิกิริยา epoxidation ไปเป็น Z-allylic alcohol 10 ซึ่งเตรียมได้จาก alcohol 9 ใน 3 ขั้นตอน ซึ่งพบว่าปฏิกิริยา m-CPBA epoxidation ของ Z-allylic alcohol 10 เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการสร้างหมู่ β-epoxide ของสาร 11 ที่มีความจำเพาะทางสเตอริโอเคมีสูงและพบว่าหมู่ β-epoxide ที่สร้างขึ้นมานั้นมีความทนทานเนื่องจากสาร 11 สามารถทำปฏิกิริยาต่อจนขั้นสุดท้ายโดยไม่พบการสลายหมู่ β-epoxide สำหรับการสังเคราะห์สาร 1 และ 2 เสร็จสมบูรณ์ได้ในทั้งหมด 19 ขั้นตอนและ 17 ขั้นตอนของเส้นทางที่ยาวที่สุดแบบเส้นตรงซึ่งมีร้อยละผลิตภัณฑ์โดยรวมเป็น 1.9 และ 1.6 โดยเริ่มจาก chiral allylic alcohol 9 ซึ่งเตรียมได้จาก D-mannitol ใน 4 ขั้นตอน จากนั้นได้นำสารสังเคราะห์ 1 และ 2 ไปทดสอบฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งลำไส้ชนิด HCT116 รวมไปถึงทดสอบฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งคลอไรด์ที่ใช้ cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) เป็นสื่อกลางในเซลล์เยื่อบุในลำไส้ (T84) ของมนุษย์เปรียบเทียบกับอนุพันธ์ของสาร 1 และ 2 ที่ได้รายงานไว้ก่อนหน้านี้ พบว่าสาร 1 และ 2 ไม่แสดงฤทธิ์ทางชีวภาพที่ได้ทดสอบดังกล่าวและจากการการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ของสารเบื้องต้นพบว่าหมู่ β-epoxide ตำแหน่ง 5–6 ของสาร 1 และ 2 มีผลในการยับยั้งการออกฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งลำไส้ชนิด HCT116 และฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งคลอไรด์ใน CFTRen_US
Appears in Collections:324 Thesis

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
6210220081.pdf29.08 MBAdobe PDFView/Open


This item is licensed under a Creative Commons License Creative Commons