Please use this identifier to cite or link to this item:
http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/17079
Title: | Synthesis and Evaluation of Acetylcholinesterase Inhibitory Activity of Chromone Derivatives |
Other Titles: | การสังเคราะห์และศึกษาฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์อะเซติลโคลีนเอสเทอเรสของอนุพันธ์โครโมน |
Authors: | Leulak Lomlim Paptawan Suwanhom Faculty of Pharmaceutical Sciences (Pharmacognosy and Pharmaceutical Botany) คณะเภสัชศาสตร์ ภาควิชาเภสัชเวทและเภสัชพฤกษศาสตร์ |
Keywords: | Alzheimer's diseasePrevention and control;Enzymes Synthesis |
Issue Date: | 2017 |
Publisher: | Prince of Songkla University |
Abstract: | Alzheimer's disease (AD) is considered as one of the biggest global public burden. An estimate 30% of the world's population over age of 65 are affected by AD. Nowadays, six hundred thousand of Thai people were suffered from this disease. Cause of this disease is proposed to be associated with reduced level of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). Cholinesterase, namely acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE), destroy ACh through hydrolysis. Cholinesterase inhibitors (ChEl) portray the main group of drugs currently used for the treatment of AD such as donepezil, tacrine and galanthamine. In this research, 12 chromone derivatives were designed and synthesized using compound N-(4-((2-methoxybenzyl)ethyl)amino)butyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-chromene- 2-carboxamide (A) and donepezil were used as references. Structure of target compounds was characterized with IR, 'H-NMR, I3C-NMR spectroscopy and mass spectrometry. Cholinesterase inhibitory activity of chromone derivatives (7-18) was evaluated using the Ellman's method. In addition, the kinetic study for characterization of AChE inhibition and molecular docking studies demonstrated interactions between enzyme and ligand were evaluated by using computer program. Chromone derivatives (7-18) showed percent inhibition of AChE and BChE higher than 50% at 100 M. Most of the synthesized compound exhibited potent AChE inhibitory activities at the nanomolar to micromolar range (IC50 0.09-9.16 M) and demonstrated weak BChE inhibitory activities at the micromolar range (IC50 12.09-44.56 HM). Compound 14 was the most potent AChEl, it exerted ICso in nanomolar range, higher activity than the clinical used drug tacrine. Enzyme kinetic study and molecutar docking revealed that compound 14 was uncompetitive inhibitor and dual-binding site inhibitor. |
Abstract(Thai): | โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคที่พบมากถึง 30% ของประชากรโลกที่มีอายุเกิน 65 ปี และปัจจุบันมีรายงานว่ามีคนไทยถึง 600,000 คน เป็นโรคอัลไซเมอร์ สาเหตุสำคัญในการเกิดโรคคาดว่าเกี่ยวข้อง กับการลดลงของสารสื่อประสาทอะเซติลโคลีน โดยมีเอนไซม์อะเชติลโคลีนเอสเทอเรสและเอนไซม์บิวทริวโคลีนเอสเทอเรสทำลายสารสื่อประสาทนี้ด้วยกระบวนการย่อยสลายด้วยน้ำ ยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์เป็นกลุ่มยาหลักที่ใช้ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ในปัจจุบัน เช่น โดเนเพชิล, ทาครีนและกาแลนทามีน ในงานวิจัยนี้ได้มีการออกแบบและสังเคราะห์อนุพันธ์ของโครโมน จำนวน 12 ชนิดโดยใช้ สาร N-(4-((2-เมทอกซีเบนซิล)เอทธิล)อะมิโน)บิวธิล)-5-ไฮดรอกซี-4-ออกโซ-4H-โครมีน-2-คาร์บอกซาไมด์ (A) และยาโดเนเพชิล เป็นสารต้นแบบ สารที่สังเคราะห์ได้นำไปพิสูจน์โครงสร้าง IR, 'H-NMR, 13C-NMR และ mass spectrometry จากนั้นนำสารไปทดสอบฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์อะเซติลโคลีนเอสเทอเรสและเอนไซม์บิวทิริวโคลีนเอสเทอเรส ตามวิธีการของ Ellman โดยเลือกสารสังเคราะห์ที่มีฤทธิ์ที่ดีที่สุดมาศึกษาจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์และศึกษาอันตรกิริยาระหว่างลิแกนด์และเอนไชม์โดยใช้วิธีการทางคอมพิวเตอร์ อนุพันธ์โครโมน-2-คาร์บอกซามิโด-แอลคิลเอมีน (7-18) ให้ค่าเปอร์เซ็นต์การยับยั้งเอนไซม์อะเซติลโคลีนเอสเทอเรสและเอนไซม์บิวทิริวโคลีนเอสเทอเรสมากกว่า 50% ที่ความเข้มข้น 100 ไมโครโมลาร์ สารหมายเลข 7-18 แสดงค่า ICso ในการยับยั้งเอนไซม์อะเชติลโคลีนเอสเทอเรสอยู่ในระดับนาโนโมลาถึงไมโครโมลาร์ (ICso-0.09-9.16 uM) สามารถยับยั้งได้ดีกว่าเอนไซม์บิวทิริวโคลีนเอสเทอเรส (ICso-12.09-44.56 LM) จากการศึกษาพบว่าสารหมายเลข 14 (ICso= 0.09+0.02 LM) มีฤทธ์ยับยั้งเอนไซม์อะเซติลโคลีนเอสเทอเรสสูงที่สุดและมีความแรงในการออกฤทธิ์ที่สูงกว่ายาทาครีนและจากการศึกษาจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์และศึกษาอันตรกิริยาระหว่างลิแกนด์กับเอนไซม์พบว่า สารหมายเลข 14 มีการยับยั้งในลักษณะไม่สามารถแข่งขันได้โดยตรง (uncompetitive) และมีการยับยั้งโดยจับกับเอนไซม์ทั้งสองตำแหน่ง (dual-binding site) |
Description: | Thesis (M.Pharm., Pharmaceutical Sciences)--Prince of Songkla University, 2017 |
URI: | http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/17079 |
Appears in Collections: | 570 Thesis |
Files in This Item:
File | Description | Size | Format | |
---|---|---|---|---|
422745.pdf | 3.63 MB | Adobe PDF | View/Open |
This item is licensed under a Creative Commons License