Please use this identifier to cite or link to this item:
http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/12208
Title: | Effects of the Ruthenium (II) Arene Complexes with 1,3,5-Triaza-7-Phosphaadamantane Ligand (RAPTA) on the Human Breast Cancer Suppressor Gene BRCA1 and Its Encoded Protein |
Other Titles: | ผลของสารประกอบเชิงซ้อนรูเทเนียม (II)-เอรีนที่มี 1,3,5-ไทรเอซา-7-ฟอสฟาเอดาแมนเทนเป็นลิแกนด์ต่อยีนและโปรตีนกดมะเร็งเต้านมบีอาร์ซีเอวันของมนุษย์ |
Authors: | Adisorn Ratanaphan Pornvichai Temboot Faculty of Pharmaceutical Sciences (Pharmaceutical Chemistry) คณะเภสัชศาสตร์ ภาควิชาเภสัชเคมี |
Keywords: | Ruthenium compounds Therapeutic use;Breast Cancer Treatment |
Issue Date: | 2017 |
Abstract: | The ruthenium(II) arene complexes with 1,3,5-triaza-7- phosphaadamantane ligand, namely RAPTA complexes (RAPTAs), have been reported to overcome drug resistance in cisplatin-resistant cancer cells. However, the exact mechanism of these complexes remains largely unknown. Here, we presented the effects of the RAPTAs on the human breast cancer suppressor gene BRCA1 and its encoded protein. The RAPTAS induced the conformational change of the plasmid DNA in similar pattern. RAPTA-C formed in vitro interstrand Ru-BRCA1 adducts more rapidly than carboRAPTA-C, preferentially attacked the base of A, C, and G (not T) in the order and consequently inhibited BRCA1 amplification. The in vitro interactions of the RAPTAS with the N-terminal region of the BRCA1 RING domain proteins have been performed. The binding of the ruthenium compounds to the BRCA1 proteins resulted in change in protein conformation, a release of Zn2+ ions in a dose- and time- dependent manner, as well as thermal alteration of ruthenated BRCA1 proteins, causing the inactivation of the BRCA1-mediated E3 ubiquitin ligase function, which plays an essential role in response to DNA damage repair. The D67Y BRCA1 reduced ubiquitination function and was more susceptible to RAPTAs treatment than the D67E BRCA1. In addition, other metal complexes including ruthenium(II) polypyridyl complexes (Ru-bpy and Ru-phen), and gold(III) complexes (Auphen and Auterpy) were used for comparison on metal-BRCA1 interaction. Surprisingly, Ru-bpy-, Ru- phen-, Auphen-, and Auterpy-treated BRCA1 showed strongly changes in protein conformation, the release of Zn2+ ions in a dose- and time-dependent manner, resulting in the inactivation of the BRCA1-mediated E3 ubiquitin ligase, equivalent to RAPTA- EA1-treated BRCA1. HCC1937 cells apperred to be more sensitive against the RAPTAS or ruthenium(II) polypyridyl complexes than MCF-7 or MDA-MB-231 cells. The combination treatment of RAPTA-EA1 and olaparib exhibited a synergistic effect and showed a higher ability of inhibiting cell proliferation than RAPTA-EA1 or olaparib alone, with a 5-fold higher ability to inhibit E3 ligase activity than RAPTA- EA1 alone. These findings could provide insights into the underlying molecular mechanism by which the RAPTAs exerted on the BRCA1 gene and its encoded protein. In addition, this could raise the possibility of utilizing the BRCA1, especially in mutant proteins, as a potentially molecular target for metal-based drugs in breast cancer chemotherapy. |
Abstract(Thai): | มีรายงานว่าสารประกอบเชิงซ้อนรูเทเนียม (II)-เอรีนที่มี1,3,5-ไทรเอซา-7-ฟอสฟา เอดาแมนเทนเป็นลิแกนด์ (สารประกอบเชิงซ้อน RAPTA, RAPTAs) มีฤทธิ์ต้านมะเร็งที่ดื้อต่อยา cisplatin ได้ อย่างไรก็ตามกลไกการออกฤทธิ์ที่แท้จริงของสารประกอบเชิงซ้อนชนิดนี้ยังไม่ทราบ แน่ชัด การศึกษานี้ได้แสดงผลของ RAPTAs ต่อยีนและโปรตีนกดมะเร็งเต้านมบีอาร์ซีเอวันของ มนุษย์ พบว่า RAPTAs สามารถเหนี่ยวนําให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงรูปของพลาสมิดดีเอ็นเอใน ลักษณะที่คล้ายคลึงกัน RAPTA-C สามารถเกิดพันธะระหว่างอะตอมของรูเทเนียมกับสายดีเอ็นเอ ทั้งสองสายของยีนบีอาร์ซีเอวันได้เร็วกว่า carboRAPTA-C โดยที่พันธะดังกล่าวและมักจะเกิดขึ้นที่ เบสอะดีนีน ไซโตซีน และกัวนีนตามลําดับ แต่ไม่เกิดกับเบสไทมีน ส่งผลให้ยับยั้งการสังเคราะห์ ยีนบีอาร์ซีเอวันในหลอดทดลองได้ การศึกษาการเกิดอันตรกิริยาในหลอดทดลองระหว่าง RAPTAs และโปรตีนบีอาร์ซีเอวันบริเวณด้านปลายอะมิโนทั้งชนิดปกติและชนิดผ่าเหล่า (D67E และ D67Y) พบว่า RAPTAs สามารถจับกับโปรตีนบีอาร์ซีเอวันทําให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงรูป ของโปรตีน การปลดปล่อยอะตอมของสังกะสีให้หลุดจากโปรตีนทั้งชนิดปกติและชนิดผ่าเหล่าซึ่ง ขึ้นอยู่กับปริมาณและเวลา ความคงตัวต่อความร้อนของโปรตีน ซึ่งมีผลทําให้ยับยั้งการทํางานของ เอนไซม์ E3 ubiquitin ligase ของโปรตีนบีอาร์ซีเอวันซึ่งมีบทบาทสําคัญในการตอบสนองต่อการ ซ่อมแซมดีเอ็นเอที่สายหายภายในเซลล์ RAPTAs สามารถยับยั้งการทํางานของเอนไซม์ของ โปรตีนบีอาร์ซีเอวันชนิด D67Y ได้ดีกว่า D67E นอกจากนี้ได้ศึกษาเปรียบเทียบการเกิดอันตรกิริยา ในหลอดทดลองระหว่างสารประกอบเชิงซ้อนรูเทเนียม (II) โพลีไพร์ดิล (Ru-bpy และ Ru-phen) และสารประกอบเชิงซ้อนทองคํา (III) (Auphen และ Auterpy) กับโปรตีนบีอาร์ซีเอวันบริเวณด้าน ปลายอะมิโนทั้งชนิดปกติและผ่าเหล่า พบว่าให้ผลที่สอดคล้องกันกับผลการทดลองระหว่าง RAPTA-EA1 กับโปรตีนบีอาร์ซีเอวัน สารประกอบเชิงซ้อนของโลหะดังกล่าวข้างต้นเป็นพิษต่อ เซลล์มะเร็งเต้านมชนิด HCC1937 สูงกว่า MCF-7 และ MDA-MB-231 นอกจากนี้ RAPTA-EAI จะเสริมฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งเต้านมทั้งสามชนิดกับ olaparib และยังมีฤทธิ์เสริมกันใน การยับยั้งการทําหน้าที่เป็นเอนไซม์ E3 ubiquitin ligase ของโปรตีนบีอาร์ซีเอวันอีกด้วย ข้อมูลที่ได้ จากการศึกษาในครั้งนี้น่าจะทําให้เข้าใจถึงกลไกการออกฤทธิ์ของ RAPTAs ในระดับโมเลกุลต่อยืน และโปรตีนบีอาร์ซีเอวัน และความเป็นไปได้ที่โปรตีนบีอาร์ซีเอวันโดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนบีอาร์ ซีเอวันที่ผ่าเหล่าเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลที่จําเพาะสําหรับยาประเภทสารประกอบเชิงซ้อนของ โลหะในการรักษามะเร็งเต้านม |
Description: | Thesis (M.Pharm., Pharmatical Science)--Prince of Songkla University, 2006 |
URI: | http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/12208 |
Appears in Collections: | 565 Thesis |
Files in This Item:
File | Description | Size | Format | |
---|---|---|---|---|
420306.pdf | 8 MB | Adobe PDF | View/Open |
Items in PSU Knowledge Bank are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.